Sicurezza e farmacodinamica di Venetoclax a dosi crescenti in donne con lupus eritematoso sistemico
La proteina anti-apoptotica Bcl-2 può contribuire alla patogenesi del lupus eritematoso sistemico.
La sicurezza, la tollerabilità e la farmacodinamica dell'inibitore selettivo Bcl-2 Venetoclax ( Venclyxto ) sono state valutate nelle donne con lupus eritematoso sistemico.
Uno studio di fase 1, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha valutato singole dosi crescenti ( 10, 30, 90, 180, 300 e 500 mg ) e più dosi ascendenti ( 2 cicli; 30, 60, 120, 240, 400 e 600 mg per 1 settimana, e poi 3 settimane senza farmaco per ciclo ) di Venetoclax somministrato per via orale.
Le partecipanti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni con una diagnosi di lupus eritematoso sistemico da 6 mesi o più sottoposte a terapia stabile per il lupus eritematoso sistemico ( che poteva includere corticosteroidi e/o antimalarici stabili ).
Tutte le pazienti ( 48/48 ) hanno completato l’assunzione della singola dose ascendente, 25 hanno continuato con la dose ascendente multipla e 44 su 50 hanno completato l’assunzione della dose ascendente multipla; 2 delle interruzioni ( coorti Venetoclax 60 mg e 600 mg ) erano dovute a eventi avversi.
L'incidenza di eventi avversi è risultata leggermente più alta nei gruppi Venetoclax rispetto ai gruppi placebo, senza alcuna dipendenza dalla dose.
Non ci sono stati eventi avversi gravi con Venetoclax.
Gli eventi avversi più comuni sono stati mal di testa, nausea e stanchezza.
Il trattamento con dose crescente multipla di Venetoclax a 600 mg ha ridotto i linfociti totali e le cellule B, rispettivamente, di circa il 50% e 80%.
I sottoinsiemi naive al trattamento, a memoria commutata e cellule B di memoria arricchite in cellule B autoreattive hanno mostrato una riduzione dose-dipendente fino a circa l'80%.
Non ci sono stati cambiamenti consistenti o marcati nei neutrofili, nelle cellule natural killer, nell’emoglobina o nelle piastrine.
In conclusione, Venetoclax è risultato generalmente ben tollerato nelle donne con lupus eritematoso sistemico e ha ridotto i linfociti totali e i sottogruppi rilevanti per la malattia di cellule B con esperienza dell'antigene. ( Xagena2018 )
Lu P et al, Lupus 2018; 27: 290-302
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